先天性巨结肠的病理变化是肠壁肌间和粘膜下神经丛中缺乏神经节细胞。在胚胎发育过程中，一些因素导致神经节细胞的发育停止，由于没有神经节支配，结肠处于持续痉挛状态。肠段失去正常的蠕动功能，只收缩不放松，粪便将通过困难和痉挛的肠道的近端。由于长期的粪便沉积，结肠将逐渐扩大和增厚，形成先天性巨结肠。